ANTIHISTAMIN

HISTAMIN

Sebelum mempelajari tentang obat-obat antihistamin, ada baiknya terlebih dahulu kita membahas mengenai histamin. Histamin atau β-imidazoletilamin merupakan senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin dekarboksilase. Enzim histidin dekarboksilase merupakan suatu enzim yang banyak terdapat di sel-sel parietal mukosa lambung, sel mast, basofil dan susunan saraf pusat. Histamin berperan pada berbagai proses fisiologis penting seperti regulasi system kardiovaskular, otot halus, kelenjar eksokrin, system imun dan fungsi system saraf pusat. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-protein dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra violet, cuaca, racun, tripsin dan ezim proteolitik lainnya, detergent, zat warna, obat, makanan dan beberapa turunan amin.

ANTIHISTAMIN

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukanlah suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan reseptor histaminergik.                            

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminrgik, antihistamin dibagi menjadi

tiga kelompok yakni:

1. Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi

2. Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan

penderita tukak lambung

3. Antagonis H3 belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam proses penelitian lebih

lanjut.

ANTAGONIS H1

Antagonis H1 sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat.

Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1

Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur sebagai berikut :

Ar = gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril

Ar’ = gugus aril kedua

R dan R’ = gugus alkil

X = O , turunan aminoalkil eter dengan efek sedasi yang besar

= N, turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif dan lebih toksik

= CH, turunan alkilamin, senyawa kurang aktif dan kurang toksik.

A. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif (-), seperti Cl atau Br, pada posisi para gugus Ar atau Ar’ akan meningatkan aktivitas, kemungkinan karena dapat memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi para akan menurunkan aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga menurunkan aktivitas.

B. Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.

C. Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif.

D. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A

E. Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1

F. Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama.

Secara umum antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat, fosfat, suksinat, tartrat dan maleat untuk meningkatkan kelarutan dalam air.

Berdasarkan struktur kimianya antagonis H1 dibagi ke dalam enam kelompok yakni

1.   turunan eter aminoalkil

2.  turunan etilendiamin

3.  turunan alkilamin

4. turunan piperazin

5. turunan fenotiazin

1. Turunan eter amino alkil

Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Hubungan struktur dan aktifitas :

a. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

b. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

c. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

                                       Struktur senyawa turunan eter amino alkil

Contoh senyawa turunan eter amino alkil :

1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik

2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8- kloroteofilin.

3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.

4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.

5. Pipirinhidrinat digunakan terutama untuk pengobatan rhinitis, alergi konjungtivitis dan demam karena alergi

 2. Turunan etilendiamin

Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan

system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin dijelaskan sebagai berikut :

a. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

b. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

c. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

                                           Struktur senyawa turunan etilendiamin

    

     3. Turunan alkil amin

Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2

Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan

toksisitasnya sangat rendah.

Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin dijelaskan sebagai berikut :

a) Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.

b) CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.

c) Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

                                                Struktur senyawa turunan alkil amin

      4. Turunan piperazin

Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa

kerjanya relatif panjang. Rumus umum senyawa AH1 turunan piperazin .

Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin dijelaskan sebagai berikut :

a) Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamin serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a

b) Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.

c) Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alergi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

                                               Rumus Umum AH1 turunan piperazin

5. Turunan fenotiazin

Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas

tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin dijelaskan sebagai berikut :

a. Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.

b. Metdilazin

c. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi

d. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

e. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

                                         Struktur molekul senyawa turunan fenotiazin

diskusi yuk

1. senyawa turunan apa yang kini banyak digunakan ? mengapa demikian , apa kelebihannya dibandingkan turunan lain

2. apakah antihistamin dapat digunakan sebagai obat batuk ?

3. efek antikolinergik apa saja yang akan ditimbulkan dari AH?

4. antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat, fosfat, suksinat, tartrat dan maleat untuk meningkatkan kelarutan dalam air, bagaimana dengan AH 2 ?

5. difenhidramin menyebabkan efek sedative kuat bagian struktur mana yang menimbulkan efek tersebut ?

daftar pustaka

Cartika, H . 2016 . Kimia Farmasi. Jakarta :  Kementrian Kesehatan Republik Indonesia